Agência Fiocruz de Notícias

Celebrado no último domingo (30/1), o Dia Mundial das Doenças Tropicais Negligenciadas chama atenção para infecções que atingem mais de 1 bilhão de pessoas no mundo, mas recebem pouca atenção e investimento. Essas enfermidades afetam principalmente pessoas pobres, agravos como doença de Chagas, dengue, leishmaniose, hanseníase, esquistossomose e verminoses, levando à morte ou causando grandes prejuízo à saúde, com a piora das condições de vida das pessoas, pois dificultam a permanência na escola e no mercado de trabalho.

Entre as diversas faces da negligência, que inclui a falta de acesso às medidas de prevenção, diagnóstico e tratamento disponíveis, está o baixo investimento em pesquisa e desenvolvimento de terapias seguras e eficazes. É neste contexto que o Projeto Selênio, liderado pelo Instituto Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz) em parceria com o Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI/Fiocruz), comemora mais um passo em busca de uma nova terapia para os problemas de coração causados pela doença de Chagas crônica.

Publicado na revista científica internacional EClinicalMedicine, o resultado do primeiro ensaio clínico com suplementação de selênio para pacientes com cardiopatia chagásica apontou potencial benefício do tratamento, em pelo menos um subgrupo de pacientes. O estudo contemplou portadores da doença de Chagas crônica com problemas do coração de grau leve a moderado, que são classificados como estágio B. O trabalho confirmou a segurança do uso do selênio, sem registro de reações adversas. No subgrupo de pacientes com cardiopatia moderada, classificada como estágio B2, as análises apontaram que a evolução da gravidade dos problemas melhorou após o tratamento.

De acordo com os autores da pesquisa, o resultado é positivo e indica que novos estudos devem ser realizados. “Geramos a primeira evidência, obtida em ensaio clínico randomizado, sobre benefício do selênio para pacientes em estágio B2 da cardiopatia crônica na doença de Chagas. Foi um resultado estatisticamente significativo, porém em uma amostra pequena. Agora, é importante a confirmação em novas pesquisas, incluindo tempo mais longo de seguimento, mais pacientes no estágio B2, pacientes no estágio C e voluntários de diferentes regiões do Brasil”, afirma a coordenadora do projeto, pesquisadora do Laboratório de Inovações em Terapias, Ensino e Bioprodutos e diretora do IOC/Fiocruz, Tania Cremonini de Araujo-Jorge.

“Este foi o primeiro ensaio clínico randomizado que testou o uso do selênio para prevenir a piora da função contrátil do coração na cardiopatia chagásica. O ensaio mostrou que existe um subgrupo de pacientes em que o tratamento foi benéfico, o que nos animou muito e gerou perguntas para novas pesquisas”, acrescenta o primeiro autor do artigo, cardiologista e pesquisador do Laboratório de Pesquisa Clínica em Doença de Chagas do INI/Fiocruz, Marcelo Holanda.

Padrão-ouro

Sessenta e seis pacientes atendidos no ambulatório de doença de Chagas do INI/Fiocruz participaram da pesquisa. Para avaliar o efeito da terapia, os voluntários foram divididos em dois grupos. Um recebeu suplementação diária com cápsulas de selênio e o outro, considerado como controle, recebeu cápsulas idênticas contendo um composto inerte, chamado de placebo. Cada paciente foi acompanhado durante um ano, com consultas clínicas, exames laboratoriais e exames do coração.

A pesquisa seguiu protocolos considerados padrão-ouro para ensaios clínicos. Os voluntários foram alocados de forma aleatória nos grupos para receber o tratamento ou o placebo, através de um procedimento chamado de randomização, que faz com que os dois grupos tenham pacientes com perfis semelhantes em relação a fatores que podem influenciar no resultado do estudo, como idade, gênero, gravidade dos problemas cardíacos e medicamentos usados para a cardiopatia.

Além disso, durante todo o acompanhamento, tanto os pacientes como os avaliadores não sabiam quem estava recebendo selênio e quem estava tomando placebo. Chamado de cegamento, o procedimento evita a predisposição a reconhecer sinais de melhora em quem usou a medicação ou piora em quem não usou.

Ao final do estudo, a evolução da doença nos dois grupos foi comparada. O resultado mais relevante foi observado entre os pacientes com cardiopatia de estágio B2, que apresentavam inicialmente perda moderada da força de contração do coração. Após um ano de acompanhamento, os voluntários que tomaram selênio mantiveram ou melhoraram a função cardíaca, enquanto aqueles que tomaram placebo mantiveram a mesma condição ou pioraram. Considerando a média de cada grupo, a diferença foi estatisticamente significativa.

Já entre os pacientes com cardiopatia de estágio B1, que apresentavam alteração leve da função cardíaca no começo do estudo, não foi observada diferença estatisticamente significativa entre o grupo tratado e o placebo após um ano de acompanhamento. No entanto, alguns dados indicam que pode haver benefício do tratamento, e que seria indicado o seguimento por maior tempo, pois alguns casos de melhora da função do coração foram observados apenas entre os pacientes que tomaram selênio. No total dos participantes, em média, a progressão da doença foi um pouco menos acentuada entre os voluntários tratados com selênio.

Segundo os autores do estudo, um maior tempo de seguimento dos voluntários deve contribuir para elucidar o potencial benefício do selênio. “Em função dos resultados do ensaio clínico, podemos sinalizar que a reposição de selênio poderia ser um tratamento coadjuvante para retardar a progressão da doença. Agora, é necessário aumentar o tempo de seguimento de um para cinco anos e verificar se esta tendência positiva a progredir menos se mantém. Caso isso aconteça, o passo seguinte é incorporar na rotina de tratamento dos pacientes com cardiopatia chagásica crônica a suplementação com selênio”, afirma o colaborador do estudo e pesquisador do Laboratório de Pesquisa Clínica em Doença de Chagas do INI/Fiocruz, Alejandro Hasslocher.

Além de expandir o número de pacientes acompanhados e o tempo de seguimento, a próxima etapa da pesquisa deve investigar o aumento na dose de selênio e a combinação com outro suplemento, chamado de coenzima Q10, que pode potencializar o efeito da terapia. “Nos últimos anos, foram publicados estudos que indicam que o benefício cardiovascular da suplementação com selênio pode ser maior com dose de 200 microgramas, o dobro do que utilizamos no nosso ensaio clínico, e em associação com a coenzima Q10. Então, na próxima fase da pesquisa, devemos atualizar o nosso protocolo em busca dos melhores resultados”, adianta Tania Araujo-Jorge.

A necessidade do teste com dose mais alta do suplemento é reforçada pela avaliação dos níveis de selênio no sangue dos pacientes que participaram do estudo. “Ao final do ensaio clínico, observamos aumento no número de pacientes com níveis ideais de selênio no grupo que recebeu a suplementação. Porém, alguns ainda permaneceram abaixo dessa faixa, o que indica que a dose utilizada pode ter sido menor do que o necessário”, afirma a colaboradora da pesquisa e doutoranda do Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular do IOC/Fiocruz, Beatriz Gonzaga.

Esforço científico

O Projeto Selênio é resultado de um longo esforço científico em busca de uma terapia para um agravo que causa alta mortalidade, mas segue negligenciado. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), entre seis e sete milhões de pessoas são portadoras da doença de Chagas crônica no mundo. No Brasil, o Ministério da Saúde aponta que existem um a quatro milhões de afetados, sendo que muitos casos não são sequer diagnosticados.

Os problemas do coração ocorrem em cerca de 30% dos portadores da doença de Chagas crônica, atingindo aproximadamente 400 a 900 mil pessoas apenas no Brasil. Cerca de 4,5 mil brasileiros morrem de doença de Chagas por ano, sendo que a maioria dessas mortes é causada por distúrbios cardíacos, como arritmia, insuficiência cardíaca, tromboembolismo e morte súbita.

“A cardiopatia chagásica crônica, entre todas as cardiopatias, apresenta a pior morbimortalidade. Quando comparamos desfechos clínicos, de internação e morte, a cardiopatia chagásica apresenta pior prognóstico. Esta é a razão pela qual é necessário buscar novas estratégias de tratamento”, enfatiza o infectologista Alejandro Hasslocher.

Dois fatores contribuem para os problemas cardíacos na doença de Chagas. Causador do agravo, o parasito Trypanosoma cruzi se aloja no coração e ataca o músculo cardíaco. Na tentativa de combater o parasito, o organismo desencadeia uma reação inflamatória, que nem sempre é bem controlada e pode ser exagerada, de modo a agravar ainda mais as lesões no órgão. Esse processo ocorre durante anos e, como resultado, forma-se uma espécie de cicatriz no músculo cardíaco, prejudicando sua capacidade de bombear o sangue e de realizar normalmente a atividade elétrica do coração. Assim, cerca de 30 anos depois da infecção, os pacientes começam a apresentar os sintomas da cardiopatia chagásica, em geral, com alterações no eletrocardiograma, que são o primeiro sinal da forma cardíaca da doença de Chagas.

As opções atualmente disponíveis para o tratamento são as mesmas utilizadas por pacientes que apresentam cardiopatia por outras causas, como por exemplo, por infarto. São medicamentos que podem melhorar a função do coração, mas não atacam as causas do problema em si, e não conseguem impedir que a cardiopatia chagásica piore progressivamente.

“Os tratamentos disponíveis para a cardiopatia chagásica são extrapolados de outras doenças, principalmente da cardiopatia isquêmica. Entretanto, a doença de Chagas apresenta particularidades por ser uma doença inflamatória, progressiva e com participação do sistema imunológico. Uma terapia específica, que interrompa estas características, pode prevenir sintomas e a piora da saúde do indivíduo”, aponta o cardiologista Marcelo Holanda.

Como tudo começou

Foi tendo em vista este cenário, que a pesquisadora Tania Araujo-Jorge, médica que se especializou no estudo do parasito T. cruzi e dos mecanismos biológicos envolvidos na doença de Chagas, voltou seu olhar para o selênio. Ela considerou que proteínas que têm essa molécula em sua composição, chamadas de selenoproteinas, têm ação antioxidante e, muitas vezes, podem atuar na modulação de inflamação. Por isso, em 1998, iniciou uma linha de pesquisas para investigar o papel do selênio na doença de Chagas.

Os primeiros resultados dessa investigação foram publicados em 2002. Um artigo apontou que pacientes com cardiopatia chagásica apresentavam baixos níveis de selênio no sangue. Outro trabalho, realizado com camundongos, considerados como modelo experimental, mostrou que a ingestão de selênio influenciava na mortalidade na fase aguda do agravo. Nos anos seguintes, os pesquisadores prosseguiram com os estudos em camundongos, até demonstrar que o selênio poderia reverter lesões cardíacas na fase crônica da doença de Chagas experimental.

“Os resultados dos estudos em modelo experimental nos impressionaram muito. Pela primeira vez, vimos associação da mortalidade em uma doença parasitária com a dieta do animal, sendo que a única variação entre os grupos era o selênio. Esses estudos foram fundamentais para que pudéssemos propor uma terapia para os pacientes”, conta Tania.

Em 2009, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou o pedido de realização do ensaio clínico. Porém, os pesquisadores precisaram superar diversos desafios para a realização da pesquisa. Em primeiro lugar, não havia produção de cápsulas de selênio no Brasil. Após algumas tentativas, um acordo foi firmado com a empresa Catalent Brasil, que forneceu gratuitamente as capsulas de selênio e placebo para o projeto.

Além disso, ainda em 2005, houve uma mudança de regulamentação: o selênio, que era classificado como suplemento alimentar na dose utilizada no ensaio clínico, passou a ser considerado como medicamento pela Anvisa, o que tornou maior a lista de exigências que devem ser cumpridas para a realização do ensaio clínico. Em 2018, a substância voltou a ter classificação de suplemento, mas, neste momento, o estudo já estava em fase de conclusão.

Com o protocolo do ensaio clínico publicado em 2014, foram necessários três anos para concluir o recrutamento dos pacientes. O acompanhamento do último voluntário foi concluído em 2018, quando foi iniciada a análise dos resultados. A etapa final do trabalho sofreu ainda o impacto da pandemia de Covid-19, que gerou alta demanda de trabalho para os profissionais envolvidos na pesquisa.

A coordenadora do projeto destaca que, desde a primeira coleta de amostra, em 2014, 30 pesquisadores atuaram no ensaio clínico, e são coautores da publicação de 2021. Tania enfatiza a importância das instituições públicas na busca de soluções para doenças negligenciadas.

“Na plataforma ClinicalTrials.gov [base de dados para registro de ensaios clínicos], estão registrados mais de 68 mil estudos ligados ao câncer e mais de 11 mil para HIV. Já para doença de Chagas, há apenas 65 pesquisas, sendo 28 no Brasil. É isso que caracteriza uma doença negligenciada. A rede pública é quem está à frente das pesquisas em Chagas no Brasil e no mundo”, ressalta a pesquisadora.

Liderado pelo IOC e INI, ambos da Fiocruz, o ensaio clínico do Projeto Selênio contou com a parceria da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj) e da Escola Naval. No IOCFiocruz, os laboratórios de Inovações em Terapias, Ensino e Bioprodutos e de Biologia Molecular de Doenças Endêmicas atuaram na pesquisa. O estudo foi financiado pela Fiocruz, Ministério da Saúde, Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (Faperj) e Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes).

Legado social

Como outras infecções negligenciadas, a doença de Chagas atinge principalmente pessoas pobres. O parasito Trypanosoma cruzi é transmitido por insetos popularmente conhecidos como barbeiros, e se instala no organismo quase sem causar sintomas. Sem acesso fácil aos serviços de saúde e ao exame que poderia identificar a infecção, que ainda precisa de pedido médico para ser realizado, a maioria dos portadores não recebe o diagnóstico na fase inicial da infecção, quando a cura com um tratamento antiparasitário é mais efetiva.

Muitos vivem e morrem infectados, sem saber, enquanto outros descobrem a enfermidade décadas após o contágio, quando aparecem complicações, como a cardiopatia. Nessa fase, o medicamento antiparasitário ainda é indicado, mas tem menos efetividade. Além disso, é necessária avaliação médica para a prescrição nos casos graves.

Ao mesmo tempo que se desenvolve de forma silenciosa, a doença de Chagas é silenciada, pois os portadores não têm poder ou recursos para tornarem seus problemas e suas demandas visíveis. Por isso, além dos resultados científicos, o Projeto Selênio desenvolveu um legado social.

Em 2015, os pesquisadores iniciaram um curso de extensão voltado para portadores da doença de Chagas com o tema Falamos de Chagas com CienciArte. Coordenado pelo Laboratório de Inovações em Terapias, Ensino e Bioprodutos, o curso ofereceu edições anuais de 2015 a 2019, promovendo oficinas práticas, nas quais os participantes puderam trocar experiências e refletir sobre o agravo, não apenas como uma infecção causada por um parasito, mas como um problema social, econômico e cultural.

A iniciativa contribuiu para a fundação da Associação Rio Chagas, em 2016, formada por portadorese afetados pela doença, os familiares, amigos e profissionais de saúde. Por demanda do grupo, em 2019, os pesquisadores desenvolveram uma expedição itinerante, chamada de Expresso Chagas 21, que levou informações sobre o agravo e ofereceu oportunidade de diagnóstico em cidades mineiras historicamente afetadas pela doença.

“Foi uma viagem muito importante. A doença só mostra a cara depois de 20, 30 anos. Então tem que fazer o exame, tomar a medicação e, mesmo se não tiver cura, tentar viver mais. A gente sentiu gosto de levar isso às pessoas”, diz a presidente da Associação Rio Chagas, Josefa de Oliveira Silva, que recorda sua própria história com a doença de Chagas.

“Quando eu era criança, em Pernambuco, a gente brincava com os barbeiros em casa. Eles picavam a gente, coçava, mas, na roça, ninguém sabia o que era Chagas. Quando eu tinha 25 anos, em Campina Grande, o médico disse que eu tinha o coração um pouco crescido. Só quando meu esposo faleceu e eu vim morar no Rio de Janeiro, que fiz o exame e descobri que tinha Chagas”, conta Josefa, de 68 anos, que faz tratamento no INI/Fiocruz há 18 anos.

Com resultados publicados em 2021 na revista científica Plos Neglected Tropical Diseases, o Expresso Chagas 21 passou por quatro cidades com histórico de circulação da doença de Chagas: Grão Mogol, Espinosa, Montes Claros e Lassance – local onde o cientista Carlos Chagas descreveu o agravo pela primeira vez, em 1901. Além disso, a expedição teve uma parada na capital mineira, Belo Horizonte.

Montado em escolas e universidades, o projeto incluiu oficinas, jogos, atividades de laboratório e rodas de conversa ambientados em cenários caracterizados como vagões de trem, em referência ao laboratório montado por Carlos Chagas em um trem no começo do século passado. As atividades receberam mais de 2 mil visitantes, incluindo cidadãos e profissionais de saúde, dos quais 600 se cadastraram para atuar em futuras atividades de promoção da saúde e associações locais de portadores da doença de Chagas.

Um levantamento apontou que 80% dos visitantes desconheciam a possibilidade de tratamento com medicamento antiparasitário. Entre 1.110 participantes que solicitaram o teste de diagnóstico, 222 apresentaram resultado positivo, o que corresponde a 20%, num processo de busca ativa. As pessoas diagnosticadas foram encaminhadas para atendimento em unidades de saúde locais através de parceria com as secretarias municipais de saúde.

Considerando o contexto da doença de Chagas, os autores do estudo destacam a importância do Expresso Chagas 21 tanto para os pesquisadores como para as pessoas afetadas. “É fundamental sair do laboratório e ver que Chagas é muito mais do que uma enfermidade. É uma problemática, com várias dimensões, incluindo a biomédica, a epidemiológica, a político-econômica e a sociocultural”, destaca Tania Araujo-Jorge.

“O tempo total de desenvolvimento de um novo medicamento é longo e só ao final desse processo, a pesquisa chegará, de fato, à população. Assim, é de extrema importância estreitar a distância entre a academia e a sociedade. Para o pesquisador, essa experiência possibilita humanizar a pesquisa. Para o participante, é uma possibilidade de empoderamento e de desmistificar a ciência”, salienta o pós-doutorando do IOC/Fiocruz, Roberto Ferreira, colaborador do Projeto Selênio e um dos coordenadores do Expresso Chagas 21.