Agência Fiocruz de Notícias

Um estudo liderado pelo Instituto Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz) aponta que um composto natural presente na casca de frutas cítricas é um potencial candidato para o desenvolvimento de um novo tratamento contra a leishmaniose cutânea. Em testes realizados em laboratório, a substância 2-hidroxiflavanona foi capaz de inibir a proliferação de parasitos Leishmania amazonensis, causadores da infecção, com eficácia semelhante sobre microrganismos sensíveis e resistentes ao principal medicamento usado atualmente no tratamento da doença. O composto também conseguiu controlar a infecção causada por cepas sensíveis e resistentes em camundongos, considerados modelos experimentais para estudo do agravo. Administrada por via oral, a substância se destacou ainda por não apresentar efeitos tóxicos nas análises realizadas. Os achados foram publicados na revista científica Plos Neglected Tropical Diseases.

Coordenador do estudo, o pesquisador Elmo Eduardo de Almeida Amaral, do Laboratório de Bioquímica de Tripanosomatídeos do IOC, ressaltou que o composto natural apresentou desempenho superior ao medicamento de referência mesmo nos testes com parasitos sensíveis, promovendo a cicatrização da lesão de forma mais acelerada. “O tratamento com 2-hidroxiflavanona, administrado por via oral, reduziu o tamanho da lesão cutânea e diminuiu a carga parasitária em cerca de 99% tanto na infecção causada por parasitos sensíveis, como resistentes. Isso aponta potencial para o desenvolvimento de uma terapia que poderia se tornar a primeira opção de tratamento ou uma alternativa nos casos de resistência”, afirma Elmo.

A ausência de sinais de toxicidade foi outro fator destacado pela primeira autora do artigo, Luiza Gervazoni. “Nas doses utilizadas, não foi observado qualquer efeito tóxico nos experimentos em cultura de células e nos ensaios em modelo experimental. As análises in silico [em computador] também indicam que a 2-hidroxiflavanona apresenta características favoráveis para o desenvolvimento de um medicamento, incluindo boa absorção e alta probabilidade de não apresentar toxicidade”, diz a estudante, que iniciou a pesquisa durante o mestrado no Programa de Biologia Celular e Molecular do IOC e prossegue com a investigação no doutorado na Pós-graduação em Biologia Parasitária do Instituto.

Os autores destacam, porém, que as análises realizadas são apenas a primeira etapa para o desenvolvimento de um novo tratamento. “Para ser aprovado, um novo fármaco precisa passar por estudos pré-clínicos em modelos murinos, como camundongos, e não murinos, como primatas. Posteriormente, são realizadas três fases de estudos clínicos, que envolvem pacientes. É um processo longo e caro, mas necessário para garantir a segurança e a eficácia dos tratamentos”, esclarece Elmo.

Problema emergente

De acordo com os pesquisadores, o desenvolvimento de novos tratamentos para a leishmaniose cutânea pode ter um alto impacto na qualidade de vida dos pacientes. Há mais 70 anos, os antimoniais pentavalentes constituem a primeira opção para terapia. Com alta toxicidade, esses medicamentos podem provocar reações adversas que vão de dores articulares, musculares e náusea até alterações cardíacas, pancreáticas e renais. Nos casos de resistência, as alternativas disponíveis são a anfotericina B e a pentadimina, que também apresentam efeitos colaterais importantes. “O tratamento da leishmaniose é longo, e todos esses fármacos precisam ser administrados por via intramuscular ou intravenosa, o que faz com que o paciente tenha que ser internado ou ir diariamente à unidade de saúde durante meses de terapia”, pontua Luiza.

Identificada inicialmente na Índia e no continente africano, a resistência aos antimoniais vem sendo relatada também em outros países africanos e é apontada como uma das principais causas de falha terapêutica no tratamento da leishmaniose cutânea. “Até hoje, não houve casos de resistência reportados no Brasil, mas esse é um problema emergente no mundo. Demonstrar a capacidade de uma molécula natural, administrada por via oral, para tratar cepas sensíveis e resistentes é especialmente importante neste contexto”, avalia Elmo.

Eficácia em testes

Nos experimentos, a 2-hidroxiflavanona apresentou ação contra as duas formas do parasito Leishmania: a promastigota, encontrada nos insetos transmissores da doença, e a amastigota, identificada nos hospedeiros vertebrados, incluindo o homem. Nos dois casos, os pesquisadores verificaram efeitos similares sobre parasitos sensíveis e resistentes. Considerando a forma amastigota, que está presente nos pacientes e, portanto, no alvo dos tratamentos do agravo, a maior dose do composto aplicada conseguiu reduzir em mais de 99% o índice de infecção celular, sem apresentar sinais de toxicidade.

A partir dos bons resultados observados nos testes em cultura de células e nas análises em computador, os cientistas realizaram os ensaios em camundongos, considerados modelos para o estudo da leishmaniose cutânea. Na infecção provocada por parasitos sensíveis, a 2-hidroxiflavanona, administrada por via oral, diminuiu em cerca de 99% a carga parasitária e promoveu redução mais acelerada da lesão cutânea do que o medicamento de referência. O composto natural apresentou a mesma ação nos casos de resistência, em que o tratamento de referência não teve efeito. Análises de amostras de sangue dos animais não identificaram qualquer sinal de efeitos tóxicos da molécula.

Da natureza para o laboratório

Produzida pelo metabolismo de plantas, a 2-hidroxiflavanona faz parte de um grupo de substâncias chamadas de flavonóides. Encontradas em frutas, vegetais, vinho e café, essas moléculas têm sido cada vez mais estudadas pelo potencial terapêutico, com trabalhos que apontam para ação antiviral, anti-inflamatória, anticancerígena e contra parasitos como Trypanosoma e Leishmania. “Nosso grupo vem investigando a ação antileishmania de moléculas flavonóides há alguns anos, analisando compostos de diferentes classes, com resultados animadores. O resultado do novo trabalho é importante porque demonstra, pela primeira vez, a ação de um composto desse grupo em parasitos resistentes”, afirma Elmo.

Os pesquisadores destacam que, apesar da origem natural, a 2-hidroxiflavanona analisada no trabalho é um composto sintetizado industrialmente, o que garante a pureza da molécula e pode facilitar sua produção em grande quantidade para fabricação de medicamentos. “A natureza é uma fonte milenar de terapias, e o avanço da ciência tem permitido o isolamento de componentes ativos para o desenvolvimento de fármacos. Um grande exemplo do sucesso dessa combinação é a descoberta da artemisinina, substância isolada da planta Artemisia annua, que se tornou a base do tratamento da malária e foi reconhecida com o Prêmio Nobel em 2015 para a chinesa YouYou Tu”, cita Luiza.

Já em andamento, a próxima etapa da pesquisa contempla estudos pré-clínicos sobre a faixa de segurança para uso da 2-hidroxiflavanona e a farmacocinética do composto, que avalia como ele é absorvido e metabolizado no organismo. As análises são realizadas como parte do projeto de doutorado de Luiza, desenvolvido no Programa de Pós-graduação em Biologia Parasitária do IOC, com orientação de Elmo.

Leishmaniose

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a leishmaniose é endêmica em 98 países, atingindo aproximadamente 12 milhões de pessoas globalmente. No Brasil, país que está entre os sete mais afetados pela doença no mundo, foram registrados 19 mil novos casos de leishmaniose cutânea e três mil de leishmaniose visceral em 2015, de acordo com o Ministério da Saúde. A infecção é transmitida por insetos flebotomíneos, popularmente conhecidos como mosquitos-palha, que se infectam ao sugar o sangue de animais considerados reservatórios dos parasitos Leishmania. Ao todo, mais de 20 espécies do microrganismo podem causar a doença, sendo que algumas provocam a forma cutânea do agravo – com lesões na pele e, nos casos mais graves, nas mucosas da boca e do nariz – enquanto outras levam à infecção visceral – que atinge órgãos como fígado e baço. Classificadas pela OMS como doenças tropicais negligenciadas, as leishmanioses atingem principalmente populações pobres, que vivem em áreas rurais e em condições precárias de moradia.