Agência Fiocruz de Notícias

Quando um vírus está circulando amplamente em uma população, e causando muitas infecções, a probabilidade de sofrer mutação aumenta. Quanto mais oportunidades um vírus tem de se espalhar, mais ele se replica – e mais possibilidades tem de sofrer mudanças. A maioria das mutações virais têm pouco ou nenhum impacto na capacidade do vírus de causar infecções e doenças. Mas, dependendo de onde as alterações estão localizadas no material genético do vírus, podem afetar as propriedades de um vírus, como a transmissão (pode se espalhar mais ou menos facilmente) ou gravidade (pode causar doenças mais ou menos graves).

O aparecimento de mutações é um evento natural e esperado dentro do processo evolutivo de qualquer vírus, especialmente os que possuem ácido ribonucleico (RNA em inglês) como seu material genético, como é o caso do Sars-CoV-2. Isto acontece em virtude de falhas que são geradas pelo sistema de reparo de erros de síntese da fita de RNA, durante a replicação viral. Dada a evolução genética do Sars-CoV-2, grupos de pesquisadores desenvolveram sistemas para a classificação das linhagens, entre eles o Pangolin (Phylogenetic assignment of named global outbreak lineages), no qual são agrupadas as diversas variantes. Apesar de a maioria das mutações encontradas nas diferentes linhagens circulantes atualmente não ter impacto significativo na disseminação do vírus, algumas estão sob vigilância em todo o mundo, a fim de compreender o seu papel, quanto ao aumento significativo de transmissibilidade e patogenicidade, e por consequência, o impacto nos sistemas de saúde com a elevação das taxas de hospitalização.

A mutação é natural na mudança de vetor — por exemplo, de morcegos para pessoas, a fim de evitar as defesas naturais e aprimorar a interação com as células do novo hospedeiro. A maioria das mutações genéticas, entretanto, não causa um impacto significativo no comportamento da doença. Algumas, inclusive, são prejudiciais ao próprio vírus, representando um resultado benéfico ao hospedeiro. Ainda é cedo para avaliar se o Sars-Cov-2 está se tornando mais letal ou contagioso. Segundo os especialistas, nem todas as variações genéticas podem ser consideradas cepas diferentes. Estas são definidas de acordo com a origem do vírus e também pelas variantes que apresentam alterações significativas na imunogenicidade.

Os coronavírus (CoV) são uma ampla família de vírus que podem causar uma variedade de condições, do resfriado comum a doenças mais graves, como a síndrome respiratória do Oriente Médio (Mers-CoV) e a síndrome respiratória aguda grave (Sars-CoV). O novo coronavírus (nCoV) é uma nova cepa de coronavírus que havia sido previamente identificada em humanos. Conhecido como 2019-nCoV ou Covid-19, ele foi detectado após a notificação de um surto em Wuhan, na China, em dezembro de 2019.

A primeira variante do Sars-CoV-2, a D614G, foi identificada no início de 2020. Em dezembro, ocorreu a identificação da cepa inglesa B.1.1.7, mais contagiosa do que a cepa original identificada em Wuhan. Depois vieram as cepas B.1.351, da África do Sul, e a de Manaus, P.1. Mais tarde surgiu a variante B.1.525, já identificada em vários países, como Nigéria, Reino Unido e Dinamarca. Outras poderão aparecer.

Vale ressaltar que as medidas de proteção funcionam para todas as variantes do vírus causador da Covid-19 identificadas até o momento. Ou seja, para proteger a si e aos outros, é preciso continuar a manter distanciamento físico, usar máscara, ter ambientes bem ventilados, evitar aglomerações, limpar as mãos e tossir/espirrar com cotovelo dobrado ou em lenço de papel. Essas medidas continuam a trabalhar contra novas variantes, reduzindo a quantidade de transmissão viral e, portanto, reduzindo as oportunidades de mutação do vírus. Aumentar a fabricação de vacinas e implementá-las o mais rápido e amplamente possível também é uma maneira de proteger as pessoas antes que sejam expostas ao vírus e ao risco de novas variantes.

Mutação

Mutação é uma mudança na sequência de DNA ou RNA, que pode ser benéfica, maléfica ou neutra. Os vírus sofrem mutações à medida que se replicam, processo que requer cópia da informação genética. Nesse processo, podem ocorrer mutações no material genético. Até o final de janeiro, foram identificadas cerca de 4 mil mutações apenas na proteína Spike do Sars-CoV-2, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). Se a mutação afeta a parte do vírus que é usada na vacina ou que é usada pelo sistema imunológico para neutralizar o vírus, uma variante pode se tornar uma cepa. Nesses casos, a vacina não fornece mais uma resposta eficaz à nova cepa do mesmo vírus, como ocorre com o vírus da gripe, sendo necessária nova vacinação. Segundo o pesquisador Felipe Naveca, da Fiocruz Amazônia, ”a mutação é a base para tudo. Então, as mutações é que vão levar, por exemplo, a nova variante ou, se depois se essa variante passar a ser algo realmente importante, será classificada como uma linhagem”.

Naveca diz que quando há um vírus circulando entre a população, principalmente os vírus que tem genoma RNA, eles vão sofrer mais mutações do que os outros. “Quanto mais pessoas infectadas, mais mutações. A grande maioria não traz nenhuma consequência, mas nós podemos utilizá-las, por exemplo, como uma assinatura para pode saber se o vírus veio ou do Brasil, da Itália ou da China. No entanto, o que aconteceu é um fenômeno que classificamos de convergência evolutiva. Nesses três momentos, no Reino Unido, na África do Sul e no Brasil, o vírus deu um salto evolutivo com mutações que deram vantagem para o vírus. É importante dizer que não foi o vírus do Reino Unido que foi para a África e depois veio para o Brasil. Não, esses foram eventos independentes, o que mostra o que o vírus acelerou a evolução dele porque está tendo muitos casos de infecção em vários lugares do mundo”.

O pesquisador afirma que esses eventos acontecem quando, grosso modo falando, “existe uma liberdade para o vírus evoluir. Ou seja, quando há uma grande quantidade de casos. No Reino Unido, onde a primeira variante de preocupação foi identificada, esse momento foi associado com o pós-férias de verão. Houve um relaxamento das medidas de distanciamento, muitas pessoas foram infectadas e isso deu a oportunidade para o vírus dar esse salto. A mesma situação foi verificada na África do Sul. E no Amazonas também se verificou uma queda no distanciamento, que aliás nunca foi muito grande. Então demos a chance para o vírus evoluir. Há relatos recentes de que estão acontecendo situações semelhantes nos Estados Unidos, com variantes de interesse na Califórnia e em Nova York”.

Naveca ressalta que não tem dados suficientes para garantir que o agravamento da situação no país tem alguma relação com o surgimento da nova linhagem no Amazonas. “Eu ainda não tenho dados suficientes do Brasil para afirmar que é a P.1 o que está causando um aumento dos casos em todos os estados. Mas eu não me surpreenderia com isso, visto que foi o que aconteceu no Amazonas, uma aceleração muito rápida do número de casos. Quanto mais casos de doentes, mais casos graves você vai ter. Não tenho certeza se a P.1 realmente causa mais pessoas doentes. Se comparasse dez pessoas infectadas com a P.1 com dez infectadas com outras linhagens, não sei se haveria uma diferença estatisticamente significativa. O que pode estar ocorrendo é que aumentou muito o número de casos, e então começam a surgir mais casos graves”.

Linhagem

Linhagens são definidas como entidades/organismos que compartilham um ancestral comum e apresentam mutações similares. Novas linhagens de diversos organismos surgem a partir de mutações, que em sua grande maioria são prejudiciais a essas entidades. No caso dos vírus, a maioria das mutações não causa mudanças na capacidade de dispersão, infecção ou na gravidade da doença. Entretanto, uma minoria dessas mudanças pode levar o vírus a se tornar mais transmissível ou mais mortal.

Vírus como o Sars-CoV-2 mudam mais rapidamente que outros microorganismos como bactérias e fungos, sendo classificados em linhagens distintas por pequenas diferenças em seu material genético, que podem ou não ser associadas a novas características virais. Para melhor entender e estudar os vírus, os cientistas criaram um sistema de nomenclatura para as diferentes linhagens do Sars-CoV-2, o que permite comparar os resultados obtidos em qualquer região do planeta e detectar quais linhagens são mais prevalentes e estão circulando em uma área ou em um dado momento.

Até o momento um conjunto de mutações foram identificadas em algumas linhagens do coronavírus (Sars-CoV-2) que permitem estes sejam mais transmissíveis entre as pessoas, mas nada foi encontrado até o momento sobre mutações que levariam a um quadro mais complicado da doença ou mesmo maior mortalidade. Devido às linhagens surgirem continuamente à medida em que o coronavírus infecta uma quantidade maior de pessoas, fica clara a necessidade de monitorar a evolução do genoma viral e a prevalência das diferentes linhagens ao longo do tempo.

Linhagens em circulação no Brasil

Neste infográfico, em constante evolução, é possível acompanhar as linhagens do coronavírus causador da pandemia de Covid-19 que estão circulando no Brasil. Por serem muito simples, vírus como o Sars-CoV-2 mudam muito mais rápido que outros microorganismos como as bactérias e fungos, sendo classificados em linhagens por pequenas diferenças em seu material genético. O infográfico é resultado da colaboração entre pesquisadores de todo o Brasil e a iniciativa do Gisaid, uma plataforma internacional de dados genômicos, possibilitando a curadoria e visualização em tempo real da filogenia dos dados brasileiros depositados.

Cepa

O agrupamento viral é denominado cepa quando uma mutação altera pelo menos uma das suas características observáveis, chamadas fenotípicas. Assim, quando um agrupamento viral desenvolve uma capacidade de transmissão, de se multiplicar, de produzir sintomas nos infectados, ou de estimular resposta no organismo que difere do seu ascendente, ele constitui uma cepa. Segundo Felipe Naveca, “a cepa ela seria um termo similar à linhagem. Não costumamos usar tanto em virologia, mas é um termo que poderia ser um sinônimo”.

Variante

Vírus são organismos muito simples, compostos por material genético muito pequeno que armazena as informações de suas características moleculares e biológicas. Sequências genéticas virais que diferem em uma ou mais mutações são chamadas de variantes. Em todo o mundo foram detectadas, até o momento, cerca de mil variantes do novo coronavírus. Desse total, cerca de 60 a 100 estão circulando no Brasil.

Variante de preocupação

As variantes que compõem linhagens com maior transmissão, maior patogenicidade e/ou maior escape dos mecanismos protetores induzidos pelas vacinas são denominadas variantes preocupantes (ou VOC, do inglês variant of concern). O rastreamento dessas VOCs pode ser muito útil para determinar como um vírus se espalha através de comunidades ou populações.

Emergência de variantes

De acordo com a virologista Marilda Siqueira, chefe do Laboratório de Vírus Respiratórios e Sarampo do Instituto Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz), que atua como Centro de Referência Nacional em vírus respiratórios junto ao Ministério da Saúde e como referência para a OMS em Covid-19 nas Américas, os vírus chamados de variantes de alerta ou variantes de preocupação têm mutações no genoma que possibilitam maior transmissibilidade. “Ainda não há conhecimento claro se essas variantes influenciam a gravidade da doença. Porém, mesmo que não haja aumento de gravidade, a maior transmissibilidade leva a mais pessoas doentes e, consequentemente, mais internações”, sublinha.

Segundo Marilda, “as mutações também podem ou não implicar na eficácia das vacinas e já existem estudos em andamento para avaliar isso, como, por exemplo, os testes de neutralização, que avaliam se os anticorpos são capazes de inibir o vírus. Desde o começo da pandemia, a comunidade científica se debruçou no desenvolvimento desses testes e atualmente temos essas metodologias, inclusive no nosso laboratório, que podem auxiliar no entendimento da doença”.

Em relação a possíveis reinfecções, a virologista diz que um estudo desenvolvido o Reino Unido que seguiu entre 3 e 4 mil pacientes identificou que elas eram raras. Mas ela faz um alerta: “ainda não sabemos como vai ser o comportamento do vírus com as novas variantes. As pesquisas precisam continuar ao longo do tempo para avaliar o que ocorre com as variantes, com as campanhas de vacinação em massa, nos países com e sem lockdown. Com o tempo e estudos robustos, isso será demonstrado, mas ainda temos um longo caminho de entendimento”.

Marilda lembra que o Brasil conta com uma rede de vigilância de influenza e vírus respiratórios, coordenada pelo Ministério da Saúde, que se estruturou ainda mais após a pandemia de H1N1, em 2009. Existe um Laboratório Central de Saúde Pública [Lacen] em cada capital, e as secretarias estaduais de Saúde têm unidades sentinela, tanto ambulatoriais quanto hospitalares, que coletam amostras regularmente e enviam aos Lacens para diagnóstico.

“O nosso laboratório atua como referência nacional para o Ministério da Saúde e a OMS, e os Institutos Evandro Chagas, em Belém, e Adolfo Lutz, em São Paulo, atuam como referências regionais. A partir da emergência do Sars-CoV-2, o Ministério da Saúde usou essa rede para o seguimento dos casos de Covid-19”, salienta a virologista.

Marilda acrescenta que existem ainda outras iniciativas de sequenciamento genético do Sars-CoV-2 no país. “A Fiocruz participa ativamente desse processo, com seus laboratórios em diversos estados brasileiros, que integram a Rede Genômica Fiocruz. O Ministério da Ciência Tecnologia e Inovações também tem uma rede, reunindo universidades e institutos de pesquisa”.

Para a pesquisadora Paola Cristina Resende, também do Laboratório de Vírus Respiratórios e do Sarampo do IOC/Fiocruz, “mesmo que os vírus apresentem mutações e/ou sejam de diferentes linhagens, isso não significa que fenotipicamente sejam diferentes. Ou seja, não significa que eles apresentem características diferentes”, explica.

“A caracterização de linhagem é muito refinada, foi adotada no início da pandemia para caracterizar vírus com certos grupos de mutações que estão circulando ao redor do mundo. Isso é mais para uma caracterização epidemiológica, para entender a dispersão do vírus”. De acordo com a pesquisadora, “análises complementares devem acompanhar as análises genômicas para ratificar hipóteses em testes como: maior dispersão viral; maior gravidade da doença; resistência antiviral, entre outros”, acrescenta Paola.

Fontes:
Organização Mundial da Saúde (OMS)
Organização Pan-Americana da Saúde (Opas)
Rede Covida
Instituto Evandro Chagas (IEC)
Rede Genômica Fiocruz
Instituto Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz)
Instituto Leônidas & Maria Deane (Fiocruz Amazônia)