Agência Fiocruz de Notícias

O Dia Mundial de Combate à Tuberculose será celebrado na próxima sexta-feira (24/3). A data foi criada em 1982 para chamar a atenção deste grave problema de saúde pública que, de acordo com dados do Ministério da Saúde, faz aproximadamente 70 mil novos casos anualmente no Brasil, causando cerca de 4,6 mil mortes em decorrência da doença. A situação é tão alarmante que o país é uma das 22 nações que, juntas, representam 80% do total de casos de tuberculose no mundo. Para enfrentar este cenário desafiador, o Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos/Fiocruz) desenvolve pesquisas para esta doença negligenciada e possui uma lista de medicamentos exclusivamente para esta enfermidade.

Além da Etionamida e da Isoniazida, Farmanguinhos possui o registro de duas formulações, ambas em Dose Fixa Combinada (DFC). O 2x1 é composto pela Isoniazida e Rifampicina. Já o 4x1 é assim chamado por reunir quatro princípios ativos em um único   comprimido: Rifampicina+Isoniazida+Pirazinamida+Etambutol.

(Confira o Especial Tuberculose da Agência Fiocruz de Notícias)

Por ser de longa duração (no mínimo seis meses), é grande o número de pacientes que abandonam o tratamento. Dessa forma, esse tipo de formulação em DFC é considerado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) o mais eficaz de combate à tuberculose. Isto porque a redução do número de comprimidos facilita a adesão ao tratamento. No caso do 4x1, por exemplo, o paciente precisa tomar apenas um comprimido em vez de quatro. Com isso, o medicamento permitirá melhor adesão e, consequentemente, a redução das taxas de abandono do tratamento, um dos principais problemas para eliminar a doença e causa do aparecimento das formas resistentes da enfermidade, mais difíceis de tratar.

A fabricação do 4x1 no Complexo Tecnológico de Medicamentos (CTM) de Farmanguinhos será possível graças a uma Parceria de Desenvolvimento Produtivo (PDP) assinada em 2011 com o laboratório indiano Lupin. No momento, a parceria se encontra na etapa de transferência de metodologia analítica e validação dos processos analíticos. A produção no Complexo Tecnológico de Medicamentos (CTM) de Farmanguinhos está prevista para 2018. Antes, no entanto, o laboratório indiano se compromete a abastecer o Sistema Único de Saúde (SUS) com este importante medicamento. Neste caso, a distribuição está prevista para o segundo semestre deste ano.

Para suprir uma carência de quatro décadas sem um fármaco verdadeiramente inovador contra a tuberculose, cientistas de diferentes áreas de Farmanguinhos vêm trabalhando em pesquisas exclusivamente para descobrir novos medicamentos, alternativas e estratégias para tratar a enfermidade.

Reposicionamento de fármacos

Um desses estudos é realizado a partir de reposicionamento de fármacos, ou seja, substâncias usadas para uma determinada doença, mas que podem ter ação em outras. “Neste caso, utilizamos um antimalárico para tuberculose. Esse medicamento potencializou a ação dos demais fármacos, eliminando qualquer resquício do bacilo causador da doença, atuando, inclusive, em bactérias multirresistentes. Isso é extremamente importante porque há pacientes totalmente resistentes aos fármacos utilizados no tratamento da tuberculose”, frisa o pesquisador Marcus Vinicius Nora de Souza, que lidera a equipe envolvida na investigação.

Segundo ele, foram realizados testes in vitro (em laboratório) e pré-clínicos (em animais). “Obtivemos resultados excelentes, o que motivou a pesquisa a ir para o estágio clínico (em humanos), no qual será testado em um primeiro momento em cinco pacientes. Estamos aguardando a aprovação do protocolo pela Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) para iniciar os testes”, explicou.

Moléculas compostas

A equipe liderada pela pesquisadora Núbia Boechat utiliza α-cetoacílicos de isoniazida no processo de obtenção e uso dos compostos no tratamento de tuberculose. O objetivo é contornar as limitações do fármaco de referência, neste caso, a Isoniazida, e, com isso, obter melhor atividade terapêutica.

De acordo com Núbia Boechat, as moléculas da série apresentaram maior atividade do que todos os fármacos de primeira escolha utilizados atualmente contra a tuberculose. “Uma dessas substâncias foi, ainda, expressivamente menos hepatotóxica (tóxica ao fígado) do que a Isoniazida. Apresentou também maior atividade em cepas resistentes”, explica a pesquisadora.

O produto obtido foi sintetizado no laboratório em escala de multigramas, ressalta Núbia, e muitos testes da cadeia pré-clínica também já foram realizados. Segundo ela, está em andamento uma parceria para os testes em animais. “Os próximos passos compreendem algumas outras avaliações pré-clínicas, em diferentes modelos animais, a fim de verificar sua toxicidade aguda e crônica, bem como doses máximas toleradas, eficácia em modelo com infecção por Mycobacterium tuberculosis, além da avaliação da farmacocinética in vivo (em animais) das substâncias e ensaios de toxicidade em órgãos específicos”, explica a pesquisadora.

Resposta do próprio organismo

O Laboratório de Farmacologia Aplicada de Farmanguinhos atua na investigação de novos fármacos com atividade antimicrobiana e imunomoduladora na reação imune inata presente na infecção por Mycobacterium sp. Coordenado pela pesquisadora Maria das Graças Henriques, o grupo de pesquisa estuda tanto substâncias de origem natural ou sintética, assim como fármacos já conhecidos capazes de atuar como antimicrobianos e na imunomodulação.

Neste sentido, outro importante estudo busca alternativas terapêuticas e a identificação de novos alvos terapêuticos na resposta inflamatória envolvida na infecção por Mycobacterium sp. “Foram identificadas moléculas sintéticas e naturais com características inovadoras modulando a célula hospedeira, capazes de modular a formação de organelas celulares e fatores de transcrição nuclear, auxiliando na resolução da inflamação em adição a sua ação antimicrobiana. Estes estudos visam ao desenvolvimento de terapias adjuvantes da tuberculose com o objetivo da melhora dos sintomas e efeitos colaterais e com isso encurtar a duração do tratamento e prevenir recaídas”, explica Graça Henriques.

A cientista informa que os pesquisadores avaliam o potencial dos produtos como terapia coadjuvante e estudam o seu mecanismo de ação em uma abordagem multidisciplinar, reunindo estudos de química sintética e de produtos naturais, bem como de modelagem molecular, farmacologia, imunologia e microbiologia.

O projeto vem sendo realizado a partir de uma parceria entre Farmanguinhos (por meio do Laboratório de Farmacologia Aplicada) e o Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde (CDTS/Fiocruz). Conta ainda com colaborações de grupos de pesquisa do Instituto Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz), do Laboratório de Referência Nacional de Tuberculose da Escola Nacional de Saúde Pública Sérgio Arouca (Ensp/Fiocruz), e do Instituto de Pesquisa de Doenças Infeciosas - Infectious Disease Research Institute (IDRI), de Seattle, nos Estados Unidos.